Закладка собора датируется 1333 годом. Начало строительству собора положил епископ Йоханнес Кларе, принявшийся в 1327 году за возведение на восточной половине Кнайпхофа обнесённого стенами епископского двора, к которому позднее в южной части добавились крытая галерея и здание приюта. Изначально собор проектировался как оборонительное сооружение, о чем свидетельствует трехметровая толщина восточной стены. Поверху этой массивной стены должен был быть также построен широкий ход для защитников, к нему же быть пристроены угловые башни. Владелец территории, Великий магистр Тевтонского ордена Лютер фон Брауншвейг воспротивился этим планам, и толщина северной и южной стен была сокращена в два раза.

К 1351 году собор был покрыт крышей, и по решению Великого магистра Винриха фон Книпроде сразу же была начата его реконструкция, которая продолжалась до 1382 года. В середине XVI века обе башни собора сгорели дотла и были перестроены с заметным влиянием эпохи Возрождения. С 1558 года все профессора стоявшего напротив университета имели право быть похороненными в открытой галерее по северной стене хора. Иммануил Кант был в 1804 году последним, кто обрел покой у стен Кафедрального собора.

В начале двадцатого века собор подвергся реставрации, которая шла 6 лет. Были освобождены от штукатурки фрески, восстановлены некоторые изначальные элементы. Собор полностью выгорел от бомбардировок в 1944 году, перекрытия, башни и часть стен были разрушены. Новая реконструкция началась в 1990 году и продолжается до сих пор. Сейчас в помещениях Кафедрального собора располагаются православная и протестантская часовни, а в башенной части Собора расположен музей, где представлены экспозиции «Кафедральный собор. Возрождение из руин», «История острова Кнайпхоф» и «Иммануил Кант и его город».