Дом (постройка 1840-1860-х гг.) на ул. Пушкина, 27 (бывш. Соборная, 27) писатель купил у вдовы А. Ф. Сушиной в 1885 году за 2. 400 рублей на гонорары от первых своих романов «Приваловские миллионы» и «Горное гнездо ». Здесь поселились мать писателя А. С. Мамина, его сестра Лиза и старший брат Николай. Сам же Дмитрий Наркисович жил в доме жены М. Я. Алексеевой, но ежедневно навещал своих родных.
Дом принадлежал Д. Н. Мамину-Сибиряку и после его отъезда в Петербург в 1891 году. Здесь остались члены его семьи. Перестройка дома делалась с согласия писателя. В конце 1891 года мать и сестра писателя расширили дом, сделав к нему справа кирпичную пристройку с прихожей и комнатой для брата писателя Николая, холодные же сени слева были переделаны в столовую. Одновременно дом был облицован с фасада в один ряд кирпичом. В 1903 году Д. Н. Мамин-Сибиряк приезжал в Екатеринбург, и видел дом уже в перестроенном виде. До 1919 года в нем жила семья сестры писателя Елизаветы Наркисовны Маминой (Удинцевой).
После смерти Дмитрия Наркисовича дом стал принадлежать его дочери Елене. Она прожила недолгую жизнь, скончавшись через два года после смерти отца в возрасте 22 лет. Незадолго до смерти Аленушка составила завещание, по которому дом по ул. Пушкинской, 27 (Соборная улица в 1899 году была переименована в Пушкинскую) после смерти ближайших родственников переходил г. Екатеринбургу: «Настоятельно прошу устроить в этом городе и по возможности в завещанном доме — музей Мамина-Сибиряка », - писала она.
Идея создания музея в этом доме родилась в 1926 году в комиссии по увековечению памяти писателя, созданной членами Общества А. П. Чехова и его эпохи, действовавшей при Румянцевском музее в Москве. Начавшуюся в 1940 году работу по созданию музея прервала война. Музей был открыт лишь в 1946 году. В 40-е годы был произведен капитальный ремонт дома, а в 1973-1977 гг. он был отреставрирован. Позднее к дому была сделана пристройка для размещения выставочного зала, сначала фондохранилища, а затем научной библиотеки.
