Давно известно, что ни одно лекарство не может быть одинаково эффективным для всех. Характер реакции каждого из нас на те или или иные препараты зависит от многих факторов, в том числе генетических. Максимально индивидуальный подход к лечению пациента предлагает искать персонализированная медицина. Насколько это направление развито в России и каковы его перспективы? 19 марта в Ростове-на-Дону состоялась научно-практическая конференция, посвященная современному состоянию персонализированной медицины и фармакогенетики.
Правильное лечение подскажут гены
Форум, организованный Ассоциацией специалистов в области фармакологии, биологии и медицины, был приурочен к 15-летию со дня полной расшифровки генома человека. Это событие, случившиеся в 2001 году, открыло новую эру в генетике и дало огромный толчок для развития прогрессивных направлений медицины.
Конференция «Фармакогенетика и персонализированная медицина – индивидуальный подбор лекарственных средств» была проведена при поддержкеМосковского научно-исследовательского онкологического института имени П. А. Герцена – филиала Национального медицинского исследовательского радиологического центра минздрава РФ, НИИ онкологии имени Н.Н. Петрова минздрава РФ, НИИ скорой помощи имени Н. В. Склифосовского, Научного общества «Клиническая гемостазиология», Клинико-диагностической лаборатории «Наука», Южного федерального университета, министерства здравоохранения Ростовской области.
Датой рождения персонализированной медицины считается 1998 год: тогда этот термин впервые использовал в названии своей монографии американский исследователь Кеван Джейн. Но реальные очертания направления сложились только в XXI веке, когда в медицинскую практику стали внедрять достижения молекулярной генетики. Идея персонализированной медицинской помощи – в индивидуальном подборе оптимальных диагностических, лечебных и профилактических средств для каждого определенного человека с учетом его генетических, физиологических, биохимических, метаболических и многих других особенностей.
Значение исследований генома человека для практической медицины трудно переоценить. Анализируя экспрессию генов – то есть изменения их определенных частей – можно поставить более точный диагноз, понять пути возникновения патогенеза расстройства, подобрать наиболее эффективные препараты, предсказать реакцию на лечение, а также оценить потенциальную склонность человека к той или иной патологии, выявить риск возникновения заболевания и прогноз его течения.
– Конференция в Ростове – первый масштабный форумв нашей стране, посвященный фармакогенетике и персонализированной медицине, – рассказала заведующая кафедрой генетики Южного федерального университета профессор Т. П. Шкурат. – Мы постарались собрать как можно больше отечественных исследователей, имеющих опыт в этих областях. Среди них представители онкологии, гематологии, кардиологии, гинекологии.
Работы участников форума по праву можно назвать пионерскими на пути становления отечественной фармакогенетики. Сегодня мировое лидерство в развитии этого направления принадлежит США. Наибольшее число прорывных исследований нацелены на решение проблемы борьбы с раком и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Особенно важно, что результаты этих работ уже применяются в американском здравоохранении и приносят ощутимую пользу.
К сожалению, система здравоохранения России пока не готова к такому прогрессивному шагу, что вынуждает врачей работать по существующим стандартам. Да и само медицинское сообщество не до конца осознает значимость достижений молекулярной генетики для врачебного дела. Цель форума – популяризовать идеи индивидуального подхода к лечению каждого конкретного пациента, расширив представления врачей о возможностях и методах фармакогенетики.
К участию в конференции приглашены как сотрудники медицинских научно-исследовательских центров, так и врачи-практики различных лечебно-профилактических учреждений Ростовской области. В будущем надеемся провести подобные встречи и в других городах страны, чтобы вовлечь в орбиту форума максимальное число заинтересованных профессионалов.
К каждому раку – свой ключ
Сегодня уже нельзя назвать рак единой болезнью. Это понятие объединяет множество заболеваний, вызванных разными причинами, и требующих разного лечения. И пока наука только учится отличать одну болезнь от другой, подбирая к ним подходящие ключи. Последние отечественные достижения в этой сфере представил руководитель отдела биологии опухолевого роста НИИ онкологии имени Н. Н. Петрова (Санкт-Петербург) профессор Е. Н. Имянитов.
Весьма показателен опыт исследования препарата Иресса. Он прошел клинические испытания в начале нулевых годов и позиционировался как универсальное оружие против злокачественных опухолей легкого. Однако применение этого лекарства у разных больных дает разный результат: от фантастически быстрого регресса рака до полного отсутствия реакции на терапию. Почему?
В 2004 году было установлено, что выраженный ответ на лечение Ирессой связан с наличием у больных ранее неизвестной мутации в гене EGFR. Такую мутацию имеют 5-6 процентов пациентов, страдающих раком легкого. Наличие этой мутации является почти стопроцентной гарантией положительного эффекта от лечения Ирессой. При этом у больных с нормальной генетической последовательностью вероятность чувствительности опухоли к Ирессе крайне незначительна.
В России Иресса появилась в 2005 году. Для изучение ее эффективности специалисты НИИ онкологии имени Н.Н. Петрова провели мутационное тестирование, в котором приняли участие 500 больных. Набор пациентов проводился больше трех лет: с 2006-го по 2009 год. Необходимо было найти больных с неоперабельным статусом, определенным характером опухоли (аденокарциномой), наличием мутации в гене EGFR и отсутствием предшествующей химиотерапии. Этим критериям отвечали 25 человек из 500. Казалось бы, не так много? Но результат работы превзошел ожидания. Всем 25 пациентам в качестве лечения была назначена Иресса, и положительный эффект был у каждого.
«Иресса – дорогостоящий препарат: в 20 раз дороже обычной химиотерапии, – пояснил Евгений Имянитов. – Но при индивидуальном подходе к лечению на основе данных предварительного молекулярного тестирования ни одна таблетка не пропадает зря! Если положительный результат от воздействия традиционной химиотерапии наблюдается только у каждого пятого пациента, то в нашем случае он гарантирован у всех. Какой путь должно выбрать здравоохранение?»
Рак молочной железы – наиболее распространенное онкологическое заболевание как в России, так и на Западе. Наука знает некоторое число генов, дефекты в которых провоцируют развитие рака молочной железы, а также рака яичников – одного из самых тяжелых новообразований у женщин. Почти все эти гены отвечают за процессы ремонта ДНК. В ходе их работы случайные повреждения ДНК восстанавливаются, не давая здоровой клетке переродиться в опухолевую. Но мутированные гены уже не выполняют своей природной функции и наш организм оказывается под угрозой.
Не так давно народную известность получил ген BRCA1, названный в прессе «геном Анжелины Джоли». «Неисправность» BRCA1 заставила актрису решиться на профилактическую операцию, дабы минимизировать риск развития онкологии.
Роль гена BRCA1 в возникновении женских онкологических заболеваний изучена довольно подробно. И в последние годы отечественной науке удалось получить более ясное представление об эффективных способах лечения таких карцином. Было установлено, что наследственные раки молочной железы, вызванные дефектом BRCA1, обладают исключительно высокой химиочувствительностью к цисплатину – хорошо испытанному и дешевому препарату, который массово используется для лечения других разновидностей онкологии. При этом оказалось, что BRCA1-ассоциированные опухоли не восприимчивы к общероссийскому «золотому стандарту» терапии раков груди – препаратам из группы таксанов.
Проводя исследования карциномы молочной железы и яичников, научный коллектив профессора Е.Н. Именитова постоянно сталкивается с новыми вопросами и находит новые неожиданные ответы. К интересным выводам привело изучение образцов опухолей, которые были взяты у пациенток с наследственной формой рака яичников, прошедших операцию и терапию цисплатином. Образцы брались дважды: до и после хирургического вмешательства. И анализы продемонстрировали две совершенно разные картины: фенотип опухоли изменился до неузнаваемости.
Дело в том, что в ходе двухмесячной химиотерапии происходит селекция клеток, нечувствительных к препарату. И есть основания полагать, что эта селекция занимает не недели, и даже не дни (как считалось ранее): рак меняет свое лицо мгновенно – чувствительные к цисплатину клетки гибнут сразу, и в тот же момент начинают расти новые, невосприимчивые. В итоге, дальнейшее лечение тем же препаратом оказывается бессмысленным.
Чтобы подобрать замену, петербургские специалисты попробовали дать вторую жизнь давно «немодному» средству – метомицину. Опыт увенчался успехом: больше половины пациенток показали положительную динамику, у остальных болезнь не обнаружила прогресса.
Напрашивается очевидный вывод: в персонализированной медицине есть место и старому, и новому; главное – предельная внимательность врача к организму пациента на всех этапах развития заболевания.
Будут ли методы лечения, найденные в НИИ онкологии имени Н.Н. Петрова, взяты на вооружение минздравом РФ, и когда это произойдет? Это вопросы риторические. Ясно одно: развитие персонализированной медицинской помощи в нашей стране серьезно заторможено действующим стандартом здравоохранения. Перед тем, как войти в парадную дверь клинической практики, новым достижениям придется немного «состариться», ожидая официального признания.
Еще один тому пример – передовой метод диагностики рака, получивший название «жидкая биопсия». Это минимально инвазивный способ, выявляющий биомаркеры в крови. Не требуется никакого хирургического забора тканей. В качестве маркеров выступают клеточные и бесклеточные компоненты опухоли – циркулирующие клетки, циркулирующая опухолевая ДНК и экзосомы.
Традиционную биопсию нельзя считать идеальным диагностическим решением. Биология опухоли в процессе лечения постоянно меняется, и поэтому архивного материала первичной биопсии может быть недостаточно для адекватного выбора терапии. Кроме того, в некоторых случаях биопсия опасна для жизни пациента. При прогрессирующем раке легкого такое исследование часто противопоказано. «Метод «жидкой биопсии» одобрен здравоохранением США, – отметила кандидат биологических наук Л.В. Филатова. – Но, к сожалению, в России его нельзя использовать в диагностических целях, так как в силу законодательных причин он не зарегистрирован. «Жидкая биопсия» пока может быть полезна только для исследований в научной сфере».
Бдительность во всем: от генетики до питания
Основной инструмент современной персонализированной медицины – фармакогенетическое тестирование. Оно изучает гены человека с точки зрения понимания процессов действия на организм различных медицинских препаратов. Этот метод особенно незаменим в ситуациях, когда жизнь и здоровье пациента напрямую зависят от исключительной точности подбора дозы лекарственного средства. Например, при тромбозах. Об этом рассказал руководитель клинико-диагностического отдела Центра изучения тромбозов и аутоиммунных заболеваний Ярославского государственного медицинского университета Н. Ю. Левшин. Современная статистика печальна: 20 процентов артериальных тромбозов являются летальными и 40 процентов приводят к пожизненной нетрудоспособности.
Контролировать действие антитромботических средств крайне сложно: даже при тщательном подборе дозировки у больного возможно развитие неблагоприятных реакций в виде кровотечений. Фармакогенетические исследования существенно повышают эффективность терапии при тромбозах, улучшая точность дозирования и помогая определить факторы риска развития осложнений.
Сегодня метод генетической диагностики доступен в России как технически, так и финансово, однако не популярен. Обычно дело упирается в отсутствие у врача личного опыта использования данной технологии. «Для широкого внедрения в медицинскую практику фармакогенетического тестирования, связанного с применением антитромботических средств, необходимо планомерное обучение врачей как клинической фармакологии, так и основам генетики и гемостазиологии», – подчеркнул Николай Левшин.
Однако, став на путь индивидуальной терапии, нельзя полагаться только на генетику. «Индивидуализация лечения нужна во всем. Любого рода «усреднения» приводят к удручающим результатам, вплоть до летальных исходов», – считает профессор Уральского государственного медицинского университета, заместитель директора Клинического института мозга И. Н. Лейдерман (Екатеринбург).
Он поделился опытом работы с пациентами в критических состояниях. Дефицит массы тела, пролежни – частое состояние больного после выхода из реанимации. И во многом это связано с тем, что пациент просто-напросто не получает адекватного питания. Конечно, его кормят. Но вовсе не так, как необходимо его организму. Как правильно оценить потребность пациента в пище? Например, если речь о человеке, страдающем ожирением?
Существует стандартная формула расчета энергетики пациента – непрямая калориметрия. Это работает, но не для всех. Чем тяжелее больной, тем больше вреда могут принести ему расчетные уравнения. Решение есть: метод метаболического мониторинга. Специальный прибор точно устанавливает уровень основного обмена веществ, измеряет потребление кислорода, как с нагрузкой, так и в покое, давая возможность подобрать максимально адекватный и полезный рацион. Современное энтеральное питание предполагает всевозможные смеси, учитывающие самые разные нужды человеческого организма. Не менее скрупулезной персонализации требует и парентеральное – внутривенное – питание.
Однако реальный анализ историй болезней россиян говорит нам о полном отсутствии индивидуального подхода к составлению больничного меню. Это заканчивается для пациентов нутритивным дефицитом, что открывает дорогу к госпитальным инфекциям – пневмонии, урологическим заражениям и синуситам, а также к пролежням и длительной вентиляции легких. Все это повышает риск летальных исходов.
Нередко после операции человек сталкивается с проблемой «лежания». Здесь могут помочь процедуры ранней метаболической реабилитации – вертикализация кушетки, включение мышечного аппарата с помощью велотренажера. Но такие активные меры допустимы только при бдительном контроле рациона питания и общего состояния пациента.
Жить до 800 лет
А теперь давайте помечтаем. Вот некоторые оптимистические прогнозы, которые озвучила в своем выступлении Татьяна Шкурат.
Ожидается прорыв в фармакологии. Если мы будем знать, какие гены и в какой момент способны адекватно отреагировать на попадание инфекции в организм, прекратив развитие заболевания, то мы сможем использовать их в качестве «лекарства». Вопрос применения «лечебных» генов станет технологическим: нужно будет правильно подобрать ген и правильно его ввести. Мы сможем лечить себя, черпая «лекарство» из своего же организма.
По мнению руководителя американской программы «Геном человека» Фрэнсиса Коллинза,этот метод заменит традиционные таблетки уже к 2040 году. Примерно тогда же станет доступна и генная терапия наиболее распространенных болезней. Заболевания будут определяться на самых ранних стадиях путем молекулярного мониторинга, а предрасположенность к ним будет устанавливаться еще до рождения человека. Эффективность медицинской профилактики станет в разы выше благодаря индивидуальному подходу.
«Подредактировав» ДНК человека, мы вскоре сможем продлить нашу жизнь на сотни лет, если захотим. Основания для подобного вывода дают результаты работ калифорнийских ученых. Они создали генетически-модифицированный живой организм дрожжей, способный жить в 10 раз дольше, чем ему положено природой. Специалисты добились такого потрясающего эффекта, вычеркнув из генома дрожжей всего два гена и посадив его на низкокалорийную диету. Это наибольшее продление срока жизни, которого доныне удалось достичь исследователям, занимающимся механизмами старения. Если когда-либо удастся применить эту методику к людям, человек сможет доживать до 800 лет.
Исследования в области изменения уровня экспрессии генов – путь к восстановительно-регенеративной медицине. Со временем станет возможен процесс самостоятельной регенерации органов и конечностей.
Но чтобы все это стало возможным, современным исследователям нужно хорошо постараться. «Врагов» у человеческого организма великое множество. В международной классификации болезней зарегистрировано более 11 тысяч нозологий (заболеваний). Потенциально можно считать болезнями примерно от десяти до ста миллионоврасстройств, включая недуги типа смещения коленной чашечки в результате автомобильной аварии.
Геном человека содержит 23422 гена. На данный момент ученые смогли описать только около 15 тысяч. При этом, известно, что лишь 141 из них никак не связан с болезнями. Все остальные так или иначе участвуют в болезнетворных процессах.
Один ген может иметь до двух тысяч различных форм – аллельных состояний. И хотя каждый из нас обладает одним и тем же наборов генов, мы отличаемся друг от друга примерно на три миллиона генетических вариаций.
Таким образом, расшифровка аллельных вариантов генов, которые играют роль в процессах развития тех или иных болезней, оказывается невероятно масштабной и трудоемкой задачей. В течение ближайших десятилетий практической медицине предстоит пройти сложнейший путь от идентификации генов до выработки эффективной терапии заболеваний. Но это самая верная дорога.
Светлана Смольянинова
